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1997年，17岁的李美琪在夏威夷读完中学来到亚洲。她四处旅行，*后到了台北 。

1998年开始拍摄电视广告。在2001年，李美琪被港媒选为 “香港男人*想拥抱的女人” ，同年登上《时代》周刊亚洲版封面 。


2000年，李美琪首次担纲演出电演《特警新人类2机动任务》，饰演一位从美国FBI派往香港的干员。

2001年10月，她前往纽约拍摄张坚庭执导的西片《午夜曼哈顿》。

2002年，她与吴彦祖主演了《赤裸特工》 。

2004年，她参与拍摄由新加坡及德国联合投资的《融之堂》。

2005年，李美琪参与德国与新加坡合作的电视电影《House of Harmony》，饰演Harmony，与范文芳演对手戏。

2006年，李美琪开始进军好莱坞，参演《碟中谍3》，扮演汤姆·克鲁斯的左右手。

2007年，她出演了《虎胆龙威4》，与布鲁斯·威利斯合作 。

2008年，她与伊旺·麦奎格及休·杰克曼合拍《桃色名单》。

2009年，她演出《我爱纽约》；在同年的《见龙卸甲》里，她饰演曹婴一角 。

2010年，她成为了美国电视剧集《尼基塔》的主演 。这是她在美国*部主演的电视剧，于2013年底播完。

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